Terapêutica Biológica na AIJ

Foto Filipa Ramos
 
 
 
                       
                                  Terapêutica biológica da Artrite Idiopática Juvenil
 

 

 

As Artrites Idiopáticas Juvenis (AIJ) são o grupo de doenças reumáticas mais comum da infância, afetando cerca de 1/1000 crianças1. As AIJ incluem diferentes formas de artrite2 de causa desconhecida, que duram mais de 6 semanas e que se iniciam antes dos 16 anos de idade. 

As diferentes doenças incluídas na designação de AIJ diferem não apenas na apresentação clínica mas também no seu curso, prognóstico e resposta ao tratamento terapêutica. 

O tratamento da AIJ baseia-se fundamentalmente em medicamentos que suprimem a atividade inflamatória como os anti-inflamatórios não esteróides e os agentes anti-reumáticos modificadores do curso da doença (DMARDs) como o metotrexato, sulfasalazina ou menos frequentemente utilizados, a leflunamida e a ciclosporina A. Os corticosteróides (vulgo "cortisona") podem ser usados em casos selecionados. O tratamento com agentes como estes, adequadamente gerido por um reumatologista ou pediatra com experiência em Reumatologia Pediátrica, é eficaz na grande maioria das crianças e adolescentes com AIJ. Para a minoria dos casos de AIJ em que a doença se mantém ativa apesar desta terapêutica convencional de primeira linha, os agentes biológicos representam um grande avanço no tratamento. No entanto o seu uso deve ser feito de forma criteriosa pelos custos consideráveis e associação com alguns efeitos adversos.

O que é a terapêutica biológica?

Terapêutica biológica é a designação dada para o tratamento com medicamentos de origem biotecnológica, que surgiram ao longo dos últimos 10-15 anos e que têm como alvo moléculas envolvidas no processo inflamatório, que aumentam a inflamação no organismo. Este tipo de tratamento tem, tal como os DMARDs, um efeito supressor de respostas do sistema imune que causam muitas das manifestações da AIJ.

Quem tem indicação para iniciar terapêutica biológica?

Doentes com AIJ em que a sua doença se mantenha ativa apesar da adequadamente tratados com a terapêutica convencional. Ou seja, são candidatos a este tipo de terapêutica os doentes que mantêm artrite ativa em 5 ou mais articulações em pelo menos 2 ocasiões separadas por um período de 3 meses, apesar da terapêutica de primeira linha habitual. A decisão de iniciar um biológico em doentes com menos articulações ativas e/ou  manifestações sistémicas deve ser feita individualmente tendo em consideração fatores de prognóstico, capacidade funcional e efeitos adversos dos fármacos. Doentes com uveíte ativa apesar do tratamento com corticosteróides e imunossupressores ou necessitando de tratamento prolongado com corticosteróides também são elegíveis para este tipo de tratamento1.

Todos os doentes com AIJ que iniciem terapêutica biológica devem ser registados numa base de dados nacional de doenças reumáticas da Sociedade Portuguesa de Reumatologia designada de Reuma.pt, competindo esta obrigação ao seu Médico Reumatologista (ou Reumatologista Pediatra) assistente. 

 

Agentes biológicos com indicação no tratamento da AIJ

A escolha de um dos agentes biológicos disponíveis deve ter em consideração o tipo de AIJ, a idade da criança, a avaliação individual do risco e a indicação do medicamento1.

Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)

O fator de necrose tumoral (TNF) é uma molécula que desempenha um papel central no processo inflamatório de várias doenças reumáticas incluindo a AIJ. Partindo deste conhecimento foram produzidos vários medicamentos que inibem seletivamente a produção de TNF e que se designam por inibidores do TNF. Para a AIJ estão aprovados dois inibidores do TNF: o etanercept e o adalimumab. 

O etanercept foi o primeiro biológico aprovado para o tratamento da AIJ. Está indicado nas formas com cinco ou mais articulações com artrite ativa. Está aprovado para crianças com mais de 2 anos de idade e a dose recomendada é 0,8 mg/kg administrada uma vez por semana.

O adalimumab é um anticorpo monoclonal humano anti-TNF administrado por via subcutânea, de forma quinzenal na dose de 24mg/ m2 de área de superfície corporal, entre os 4 e os 12 anos e 40mg/quinzena em crianças com mais de 12 anos. Está indicado nos casos de AIJ poliarticular com resposta inadequada aos DMARDs. Este agente biológico parece ser também eficaz no tratamento da uveíte anterior crónica recorrente3,4.

O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico anti-TNF que, não está aprovado para o tratamento da AIJ, mas tem sido usado em alguns casos de AIJ com uveíte refratária5. É administrado por via endovenosa (e.v.) habitualmente na dose de 6mg/kg de 6 em 6 semanas.

Existem outros inibidores do TNF (golimumab, certolizumab) usados nos adultos em doenças como a Artrite Reumatóide mas que não têm ainda indicação na AIJ. 

Relativamente aos efeitos adversos, podem surgir reações locais no local da injeção, mas são geralmente ligeiras e de curta duração. No caso do infliximab durante a administração do medicamento podem ocorrer reações alérgicas, que vão do grau ligeiro facilmente tratável, até reações alérgicas graves. Estas reações alérgicas acontecem com maior frequência durante os primeiros tratamentos e se forem graves o medicamento deve ser imediatamente suspenso e o doente tratado adequadamente. Outros efeitos adversos consistem especialmente numa maior suscetibilidade às infeções, especialmente à tuberculose, pelo que o seu rastreio adequado feito previamente ao início destes agentes nunca deve ser descurado. A existência de qualquer infeção grave deve levar à imediata suspensão destes medicamentos. Em alguns casos mais raros estes tratamentos associaram-se ao aparecimento de outras doenças autoimunes, diferentes da artrite. Até agora não existem provas definitivas de que estes fármacos causem uma maior incidência de neoplasias nos doentes tratados mas ainda não existem dados definitivos da sua segurança a longo prazo.

Inibidores da interleucina-1 (IL-1) 

A IL-1 é, tal como o TNF, outra citocina mediadora da resposta inflamatória. Existem atualmente três inibidores da (IL-1), nenhum com indicação formal na AIJ mas com evidência de eficácia sustentada por pequenos estudos e inúmeros relatos em dois destes agentes: anakinra (antagonista do recetor da IL-1) e canakinumab (anticorpo humano anti-Il1). Em ambos os casos a evidência de eficácia diz respeito à forma sistémica da AIJ6,7. Ambos são administrados por via sub-cutânea, no caso do anakinra diariamente e no do canakinumab mensalmente. Até há data a experiência é consideravelmente maior com a utilização do anakinra na AIJ sistémica, com evidência consistente de eficácia nas manifestações sistémicas7.

No que diz respeito aos efeitos adversos deste grupo de agentes biológicos, estes estão relacionados principalmente com reações locais no local da injeção e aumento da suscetibilidade às infeções.

Inibição da Interleucina-6 (IL-6)

O tocilizumab é um anticorpo monoclonal anti-recetor da IL-6 aprovado desde 2011 para o tratamento da AIJ sistémica. É administrado por via e.v. de 2 em 2 semanas na dose de 8mg/kg em crianças com mais de 30kg de peso ou 12mg/Kg em crianças que pesem menos de 30kg. É geralmente bem tolerado embora possa provocar, à semelhança dos anteriores, um aumento da suscetibilidade às infeções e algumas alterações laboratoriais como o aumento de enzimas hepáticas.

Bloqueio da co-estimulação

O abatacept é uma proteína de fusão solúvel que bloqueia a interação de algumas moléculas inibindo a ativação das células T, afetando assim a produção de substâncias envolvidas na origem e manutenção das doenças mediadas por fenómenos imunes. Está indicado, em associação com o metotrexato, no tratamento da AIJ poliarticular ativa moderada a grave em doentes com idade igual ou superior a 6 anos que tenham tido uma resposta insuficiente a outros DMARDs, incluindo pelo menos um inibidor do TNF. É administrado por via e.v. de 4 em 4 semanas na dose de 10mg/Kg de peso. De forma semelhante a todos os agentes biológicos as infeções são os efeitos adversos mais comuns ainda que na sua maioria não tenham gravidade e sejam de fácil resolução.  

 

Duração do tratamento com agentes biológicos

Numa criança ou adolescente com AIJ em que o agente biológico foi eficaz no controlo da atividade da doença, a redução ou interrupção deste tratamento pode ser tentada após 24 meses de remissão sustentada da doença1, embora existindo sempre o risco de reativação da doença. Por outro lado a manutenção da terapêutica biológica só se justifica se esta estiver a ser eficaz. Para determinar essa eficácia existem critérios clínicos objetivos que permitem quantificar a atividade da doença e que são avaliados pelo reumatologista ou pediatra com experiência em reumatologia pediátrica em cada visita do doente. Em caso de resposta inadequada deve ser considerada uma estratégia terapêutica alternativa que passa, na grande maioria dos casos, pela mudança para outro agente biológico. 

 

Medidas de segurança 

Como já foi referido os agentes biológicos aumentam a suscetibilidade à infeções e principalmente no caso dos inibidores do TNF, ao risco de tuberculose. Desta forma todos os doentes devem ser submetidos a um rastreio para a tuberculose antes do início da terapêutica biológica e se necessário deverão fazer profilaxia durante os primeiros meses de tratamento. 

O plano de vacinação deve ser atualizado previamente ao início do biológico e depois de iniciado este tratamento não devem ser administradas vacinas vivas.

Sempre que houver necessidade de cirurgia, a terapêutica biológica deve ser interrompida e reintroduzida apenas na ausência de infeção e após cicatrização satisfatória de ferida cirúrgica. 

Nunca devem ser iniciados agentes biológicos na presença de uma infeção ativa e estes devem sempre ser interrompidos na presença de uma infeção e até esta estar controlada. Se existir contato por parte do doente com um indivíduo infetado com uma doença contagiosa (hepatite, varicela, rubéola, entre outras) o médico deverá ser avisado de forma a avaliar o risco e considerar se necessário a imunização passiva com imunoglobulina. 

 

Conclusão

A terapêutica biológica representou um grande avanço no tratamento dos casos de AIJ que são refratários às medidas terapêuticas convencionais. No entanto a prescrição deste tipo de terapêutica embora obedecendo a recomendações definidas, deve ser feita individualmente tendo em consideração fatores de prognóstico, capacidade funcional e efeitos adversos dos fármacos. Alguns aspetos relacionados com a duração da terapêutica e com a segurança a longo prazo ainda necessitam de ser esclarecidos e uma boa relação Médico/Família/Doente, com contacto fácil entre os intervenientes é de fundamental importância para prevenir os efeitos secundários mais graves e assegurar uma boa adesão ao tratamento.

 
 
Filipa Ramos
Médica Reumatologista do Serviço de Reumatologia do Hospital de Santa Maria.
Membro da Direção da A.N.D.A.I.
 
 
 
 

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